Stress oxy hóa và vô sinh nam

“Stress oxy hóa”  tế bào (OS) là hiện tượng mất cân bằng giữa việc sản xuất các gốc tự do gây oxy hóa (reactive oxygen species-ROS) và các chất chống oxy hóa .

ROS tinh trùng được tạo ra từ đâu?

ROS tạo ra từ hai nguồn chính: nguồn tạo ra bên trong cơ thể được gọi là nguồn nội sinh và nguồn ngoại sinh là các yếu tố bên ngoài tác động đến cơ thể làm sản sinh ra ROS.

Nguồn ROS nội sinh trong tinh dịch là bạch cầu và tinh trùng chưa trưởng thành có những bất thường về hình thái.

Bạch cầu điều hòa và kích hoạt quá trình viêm và nhiễm trùng đường sinh dục nam. ROS cao hơn ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng tuyến sinh dục nam (MAGI) bao gồm niệu đạo, tuyến tiền liệt, túi tinh, ống dẫn tinh, tuyến Cowper, mào tinh hoàn hoặc tinh hoàn. Bạch cầu tạo ra ROS gấp 1000 lần so với chuyển hóa hiếu khí.  Sự sản xuất quá mức ROS này có thể dẫn đến OS trong dịch tinh.

ROS nội sinh được tạo ra bởi các tinh trùng bất thường và chưa trưởng thành. Các tinh trùng chưa trưởng thành, bất thường về hình thái giữ lại  một lượng lớn enzym cytosolic glucose ‐ 6 ‐ phosphat dehydrogenase dư thừa và tạo ra nicotinamid adenin dinucleotide phosphat (NADPH) nội bào. NADPH sau đó tạo ra ROS thông qua NADPH oxidase.

Các nguồn ngoại sinh ROS gồm: thuốc lá, rượu bia, hóa chất công nghiệp…

Hóa chất công nghiệp là một nguyên nhân làm tăng sản xuất ROS và tổn thương DNA của tinh trùng. Tiếp xúc với kim loại nặng (ví dụ, cadmium, chì, sắt và đồng), thuốc trừ sâu, phthalate và ô nhiễm có thể dẫn đến tổn thương tinh trùng.

Hút thuốc lá cũng có liên quan đến việc giảm chức năng sinh tinh. Hút thuốc lá có liên quan đến việc giảm đáng kể mật độ tinh trùng, tổng số lượng tinh trùng, khả năng di chuyển của tinh trùng và hình thái tinh trùng . Sử dụng thuốc lá cũng có liên quan đến mức độ tổn thương DNA của tinh trùng cao hơn. Hút thuốc kích thích viêm cục bộ và có liên quan đến việc tăng 48% mức bạch cầu và tăng 107% mức ROS trong tinh .

Uống quá nhiều rượu dẫn đến tăng acetaldehyde, một sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa ethanol, tương tác với protein và lipid tạo ra ROS. Uống quá nhiều ethanol cũng có liên quan đến hình thái tinh trùng bất thường, giảm sinh tinh, giảm thể tích tinh dịch, LH, FSH và testosterone thấp, và tăng stress oxy hóa.

Vai trò sinh lý của ROS đối với tinh trùng

Ở điều kiện sinh lý, ROS có nhiều vai trò với tế bào như điều hòa quá trình apoptosis, tham gia vào quá trình viêm nhiễm, kích hoạt các gen mã hóa các enzyme chống oxy hóa. Đối với tinh trùng, nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng mức ROS thấp và sinh lý đóng một vai trò quan trọng trong các quá trình như tăng khả năng hoạt hóa, tăng phản ứng acrosome và sự dung hợp tinh trùng - noãn dẫn đến tăng khả năng thụ tinh của tinh trùng. 

Tinh trùng dễ bị tấn công bởi ROS

Mặc dù ROS cần thiết cho chức năng sinh lý bình thường của tinh trùng, nhưng stress oxy hóa quá mức có thể gây tổn thương DNA, không chỉ dẫn đến vô sinh mà còn gây sẩy thai tái phát hoặc đột biến di truyền gây ra các bệnh ở trẻ em.

Tinh trùng dễ bị tổn thương do ROS vì màng sinh chất của chúng chứa một lượng lớn các axit béo không bão hòa đa (PUFA) và chứa nồng độ thấp của các enzym giúp giữ tế bào chất, không có khả năng tự sửa chữa màng tế bào.

ROS giảm chất lượng tinh trùng

Quá trình Peroxy hóa lipid

Tăng sản xuất ROS gây ra quá trình peroxy hóa các acid béo không bão hòa trong màng tế bào tinh trùng, gây ra rối loạn chức năng do mất tính lưu động và tính toàn vẹn của màng tế bào cần thiết cho quá trình thụ tinh của tinh trùng và trứng.

Ngoài ra, sản phẩm phụ của quá trình peroxy hóa lipid phá vỡ màng tế bào tinh trùng, làm giảm điện thế màng ty thể, giảm sản xuất ATP và từ đó làm giảm khả năng vận động của tinh trùng.

Sự phân mảnh ADN tinh trùng (SDF) và Apoptosis

Sản xuất ROS quá mức và giảm mức độ chống oxy hóa trong tinh dịch cũng có thể gây phân mảnh ADN tinh trùng. Các gốc tự do có thể tấn công trực tiếp vào cấu trúc ADN tinh trùng, gây đứt gãy sợi đơn và sợi kép, liên kết chéo và sắp xếp lại nhiễm sắc thể.

Bình thường, ADN tinh trùng được bao bọc bởi các protein bảo vệ, đặc biệt là các chất kháng oxi hóa (antioxidants) trong tinh dịch. ROS nồng độ cao có thể phá vỡ các cơ chế bảo vệ này và gây tổn thương tinh trùng. Nếu tổn thương ADN nhẹ, tinh trùng có thể tự phục hồi và bản thân noãn cũng có khả năng chỉnh sửa các tổn thương trênADN tinh trùng sau thụ tinh. Tuy nhiên, nếu ADN bị tổn thương nặng, phôi có thể phát triển bất thường hoặc ngưng phát triển. Kuroda và cộng sự đã báo cáo rằng OS cũng có tác động bất lợi đến sự phát triển của phôi, được gọi là “tác dụng phụ sớm”. Một phân tích tổng hợp trước đây đã chứng minh rằng SDF tỷ lệ nghịch với kết quả mang thai [nguy cơ tương đối (RR): 0,81; Khoảng tin cậy (KTC) 95%: 0,70‐0,95; P = .008] và tỷ lệ thuận với sẩy thai (RR: 2,28; KTC 95%: 1,55‐3,35; P  <.0001).

Ngoài ra, việc tạo ra ROS còn có thể kích hoạt quá trình apoptosis ở các tế bào tinh trùng cũng như hủy hoại các protein trên bề mặt của tinh trùng từ đó tạo ra các tinh trùng dị dạng.

Kết luận


Như vậy, với mức sinh lý bình thường, ROS cần thiết cho sự trưởng thành tinh trùng, tăng động, khả năng hóa, phản ứng acrosome và phản ứng hòa nhập với noãn. Nhưng ở nồng độ cao, ROS ảnh hưởng đến chức năng sinh lý của tinh trùng và khả năng sinh sản của nam giới.

Để duy trì các cơ chế oxy hóa sinh lý đồng thời giảm thiểu nguy cơ tổn thương tế bào, cần có sự cân bằng giữa ROS và các chất chống oxy hóa. Chất chống oxy hóa được coi là một hình thức bảo vệ chống lại stress oxy hóa và điều trị vô sinh ở nam giới.

Nguồn:

  1. Teppei Takeshima, 2020, “Oxidative stress and male infertility”, Reproductive Medicine and biology.
  2. Hillary Wagner, 2017, “ Role of reactive oxygen species in male infertility: An updated review of literature”, Arab journal of urology.